斯坦福大学免疫学博士解析国际疫苗研发路线：多国合作是趋势

原标题：21深度丨九制药巨头何以联合声明“科学性第一”？斯坦福大学免疫学博士解析国际疫苗研发路线

不能简单判断某种路线“最为有效”，因为有效性是看实验结果数据。既然疫苗开发不一定都有效，多重路线同时开发、同时进行，是希望最终加大疫苗的成功率。

全球新冠确诊病例数仍在快速攀升。美国约翰斯·霍普金斯大学9月17日发布的疫情统计数据显示，全球累计新冠确诊病例超过3000万例。

疫情肆虐下，对新冠疫苗的冀望越来越大。目前，全球新冠疫苗研发进展如何？疫苗能否满足大流行阶段注射最大需求？特殊人群如婴幼儿等能否注射？斯坦福大学免疫学博士黄璜近日接受21世纪经济报道记者采访，就这些普遍关心的疫苗问题谈了自己的看法。

21记者梳理多方资料发现，从全球一众大型医药巨头如辉瑞、莫德纳、强生、阿斯利康，高校如牛津大学，到各国政府等，积极推动新冠疫苗前进，呈现校企合作、多国合作状态。

尽管跟疫情赛跑，但安全性和有效性才是疫苗能否成功上市的衡量标准。阿斯利康于9月8日宣布，由于受试者出现不良反应，暂停所有第三阶段临床试验。业内人士指出，暂停是常规流程，何时继续取决于独立委员会调查结果。同日，全球9家制药巨头发表联合声明，声称坚持“科学性第一”。

可以预见的是，此轮新冠疫苗竞赛，即使有胜利者经过监管部门批准上市，但疫苗的长期有效性将成为科研界的重要研究议题。

领跑巨头解析，多国合作是趋势

一款疫苗从诞生到批准，通常分为四个阶段：临床前、第一阶段、第二阶段、第三阶段以及监管部门批准后的第四阶段。

黄璜称，严格意义上来说，第四阶段临床试验也称为上市后监督阶段，目的是观察药物对更大人群的长期影响。在第四阶段，医生已可以向目标人群开注射处方。

从疫苗研发平均年限来看，研发到上市过程耗时长达10—15年。但随着生物分子技术等进步，疫苗开发年限已逐渐缩短至5年，这次新冠疫苗的研发更是举全球之力加速进行。

尽管全球超过100家药企加入新冠疫苗研发的队伍中，但进入研发后期（第三阶段）的新冠疫苗企业，不超过10家。

世界卫生组织9月的最新数据显示，包括阿斯利康（AstraZeneca）、康希诺（CanSino）、杨森制药（Janssen）、科兴控股（Sinovac）、国药集团（Sinopharm）、莫德纳（Moderna）和辉瑞（Pfizer）等都在前列，一共9家。

（图片来源：世界卫生组织）

国内药企包括康希诺（CanSino）、科兴控股（Sinovac）、国药集团（Sinopharm）三家，外国药企则有美国辉瑞（Pfizer）、莫德纳（Moderna）、强生（Johnson & Johnson），大型英瑞合资企业阿斯利康（AstraZeneca），以及德国的默克（Merck）、生物制药新技术公司（BioNTech）。

但上述企业并非单独对疫苗进行攻坚，例如像阿斯利康是跟牛津大学共同研发，莫德纳跟美国过敏和传染病研究所（NIAID）合作，而辉瑞则跟生物制药新技术公司、复星医药在中国形成新冠疫苗战略联盟。

截至北京时间9月17日，上述研发新冠疫苗的美国药企尚未有疫苗被FDA批准面市，但均已处于三期临床实验阶段。

多种开发方式，并无某种特别有效之说

21记者统计发现，当前进入后期（第三阶段）的几种疫苗，主要为以下三类开发方式：

第一类是：灭活疫苗（Inactivated），例如，国药集团中国生物北京生物制品研究所的制品为该类；这也是最为传统、技术最为成熟的疫苗制备方法，即培养病毒，再用“杀死”的病毒注入体内。

第二类是：非复制性病毒载体（Non-replicating viral vector），像由中国工程院院士、军事科学院军事医学研究院研究员陈薇团队领衔研发的疫苗Ad5-nCoV就属于这一类，阿斯利康也采取这一路线。是把没有毒性的腺病毒作为载体，装入蛋白基因，再注射到体内。

第三类是基于RNA的疫苗（RNA-based）。今年3月初，美国首家在人体进行疫苗一期实验的生物制药公司莫德纳（Moderna），就是采用这一开发平台，其候选疫苗为其mRNA-1273。

斯坦福大学免疫学博士黄璜在接受21世纪经济报道记者采访时表示，这一路线本质是给人体注射编码抗原的核酸（DNA/RNA），从而产生抗体。这种路线最快的原因是只要知道分子序列即可，“制备方便，容易大规模批量生产，并且成分相对简单，相对安全。”

尽管研制方式众多，但宾夕法尼亚大学医学院儿科学教授、美国食品药品监督管理局（FDA）疫苗咨询小组成员保罗·奥菲特（Paul Offit）博士在接受媒体采访时表示，坚决反对被问及像“目前正在开发的疫苗哪种最有可能成功”这类问题。

黄璜博士告诉21记者，不能简单判断某种路线最为有效，因为有效性是看实验结果数据，既然疫苗开发不一定都有效，多重路线同时开发、同时进行，是希望最终加大疫苗的成功率。

从美国食品药品监督管理局（FDA）来看，其在6月30日指南中明确表示，申请方需要提供安慰剂对照试验数据，表明疫苗对COVID-19的有效性至少为50%，才能获得授权使用。

黄璜指出，这一比例实际上已就疫情流行性这一特殊时期进行了调整，一般有效性比例需要60%-70%。

有效性是什么意思？简单而言，就是注射疫苗后对人体的保护程度如何。100%有效意味着打了疫苗后100%不会得病。但事实上，疫苗并不是完美的，这也是为什么奥菲特博士建议，即使接种疫苗的患者也需要通过戴口罩、保持社交距离等来避免感染，并将其结果与接受安慰剂的人进行比较。

在高风险国家招募志愿者，已提交儿童测试计划

除了有效性之外，安全性是疫苗临床实验的又一重要目标之一。并且随着临床阶段越往后，需要的志愿者数量就越大。

第三阶段临床实验目标之一就是评估更广泛人群的疫苗安全性，因为某些罕见副作用可能不会在早期阶段测试的较小对象组中出现。

因此，第三阶段往往需要30000人参与，并且数月才能完成。证明该疫苗至少在1.5万至2万人中是安全的，并且至少在一定时间范围内是有效的。完成第三阶段试验后，即可提交监管部门进入审批环节。

当前，一众进入第三阶段实验的药企均已进行志愿者招募，并着重在高风险高感染率国家。

21记者从辉瑞官网看到，辉瑞在美国预计招募3万名志愿者，年龄在18-85岁之间，参与临床2/3期研究，全球则有120个招募点。莫德纳三期临床实验阶段则在美国境内招募3万名志愿者。

强生三期临床实验则预计从美国及全球共180个点，招募6万名18岁以上的健康成年人，这是目前为止测试新冠病毒疫苗的最大群体试验。

据强生拉丁美洲医疗事务副总裁Josue Bacaltchuk透露，海外志愿者招募会占到1/3，主要包括巴西、哥伦比亚、墨西哥，以及智利、阿根廷和秘鲁。当前从全球感染新冠人数总数前十的国家当中，南美洲占据了一半，巴西、哥伦比亚、阿根廷、墨西哥和秘鲁皆在其中。

（截至9月12日，数据来源：Worldometer）

黄璜告诉21记者，选择感染率高的国家进行志愿者招募是合理的，因为实验数据的收集将会更迅速，有助于判断疫苗的有效性。“高风险区域意味着普通人群具有较高的感染概率，容易在短时间内对比实验组（注射了疫苗）和对照组（注射了安慰剂）的感染情况是否有差别。“如果在低风险国家做测试，可能2个月才收回20份数据，速度会慢很多。”

伴随一众疫苗第三阶段临床实验的同时，儿童、孕妇、哺乳期妇女等特殊群体对新冠疫苗的测试也成为提上议程的话题。

已知的是，辉瑞和BioNTech正与FDA商讨开始在儿童中测试COVID-19疫苗，预计将会在年龄较大的青少年群体中测试，然后到年龄较小的青少年，最后到儿童。

辉瑞疫苗临床研发高级副总裁比尔·格鲁伯（Bill Gruber）接受路透社采访时透露，已经有迹象表明，与成年人相比，年轻人对疫苗的反应会更高，例如手臂酸痛和发烧。因此，正在向FDA提交安全性数据，并制定针对儿童的测试计划。

美国知名传染病专家、美国国立卫生研究院传染病研究所所长福奇博士（Dr． Anthony Fauci）接受ABC采访时表示了乐观，他认为，如果过程正确，对儿童群体注射疫苗的测试可能会赶得上成人，“没有理由不相信成人和儿童不能同时买到一种疫苗。”

黄璜告诉21记者，婴幼儿群体、孕妇等特殊群体无论是在疫苗实验，还是用药实验过程中，都有专门分群体测试的。此次疫情中，尽管有数据表明婴幼儿感染症状不那么严重，但婴幼儿免疫系统更加脆弱，一旦出现其他不良反应，可操控的余地更小。

从9月9日美国公共卫生服务部（HHS）颁发关于新冠疫苗操作指南的一个细节可以看出：持牌药剂师对3岁或3岁以上的人群进行COVID-19疫苗接种。这意味着，至少3岁以下儿童不在当前考量范围内。

专家：单个药企产量无法满足所有需求

8月11日，俄罗斯总统普京宣布，俄罗斯卫生监管机构批准了全球首例新冠疫苗。这款疫苗的研发机构是加马列亚流行病与微生物学国家研究中心（Gamaleya Institute），并将其命名为史普尼克V。史普尼克是1957年10月前苏联发射的第一颗进入行星轨道的人造卫星。据塔斯社报道，越南很快同意购买5000万至1.5亿剂。

由于该疫苗批准之前并未进行第三阶段临床实验，曾被疫苗专家批评此举冒险。按照最新消息，俄罗斯将在4万名志愿者上进行三期试验。

葛兰素史克疫苗部门副总裁、科学事务和公共卫生总监伦纳德·弗里兰德（Leonard Friedland）博士在接受媒体采访时提到，最好希望上述疫苗都能成功，毕竟，疫情“大流行”情况下，全球70亿人都有接种的可能性，但是“没有任何一家制造商，能够为70亿人提供足够的剂量。”

确实如此。

21记者查阅发现，按照辉瑞公司最新进展显示，假设临床成功，辉瑞和BioNTech有望最早在2020年10月提交至监管部门审查，如果获批，2020年底能提供多达1亿剂，到2021年底提供约13亿剂。

莫德纳官方则表示，2021年开始公司有望每年提供约5亿剂，最高可达10亿剂。另一美国制药巨头强生此前曾表示，如果疫苗效果良好，到明年4月份预计可以生产6亿至9亿剂。

那么，新冠疫苗价格如何呢？

现有公开消息显示，数家企业公布的价格从几美元到几十美元不等。阿斯利康和牛津大学的疫苗价格披露为“几美元”。莫德纳疫苗价格小批量将在每剂32至37美元，高于辉瑞、BioNTech跟美国政府达成的每剂19.5美元价格。

黄璜指出，本身疫苗生产的成本取决于剂量（需求）。价格范围主要跟政府是否资助、生产剂量多少等多个因素相关。这次新冠疫苗从普通民众身上所赚取的利润并不高。

这是因为早在3月，美国国会两党一致同意通过了《冠状病毒援助、救济和经济安全法案》（简称CARES），这意味着只要在美国国内购买私人保险的民众，无需担心价格。因此，辉瑞、BioNTech公司公布的价格是与美国联邦政府谈判达成购买协议的价格。

毫无疑问，新冠疫苗面临的是一个极为庞大的市场，前提是全球有70亿人需要注射。按照精品投行Evercore ISI分析预测，新冠疫苗的总市场价值将达到1000亿美元，税后利润将达到400亿美元。

黄璜表示，这背后体现出药企竞赛的商业考量所在。尽管利润不高，但只要被证明安全性和有效性兼具的疫苗首个批准上市后，将会迅速占领市场，具有先发优势。而第二款上市的疫苗，必须在例如有效性上证明高于第一款，或者产量更高等，才会成为优先选择。

九巨头联合声明科学性第一

就在9月8日，研发进展位居前列的阿斯利康宣布暂缓所有第三阶段实验，原因是有志愿者出现“严重不良反应”。

阿斯利康公司官方表示，已按照人体试验规定触发“紧急暂停”指令，并将由第三方独立机构审查目前已获知的试验数据，分析该名患者出现严重不良反应是否与新冠疫苗直接相关或无关。

美国国立卫生研究院所长弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）随后9日在美国参议院听证会上也表示，一旦独立调查委员会证实不良反应是由疫苗引起的话，数百万剂（疫苗）将“被丢弃”。有业内人士指出，委员会审查包括深入研究患者的病史、疾病发生的时间和生物学疫苗等。

这是否意味着该疫苗不够安全呢？

黄璜告诉21记者，“暂停指令”是必须对外公布的，但患者具体情况因为隐私等原因可以不对外公布，这种暂缓也并非“史无前例”，在疫苗研制过程中和普通药物研发中是经常发生的。

然而，就在9月7日，白宫新闻发布会上美国总统特朗普表示“某个特殊日子之前”疫苗应该可以大规模投放。与此同时，美国疾病控制与预防中心（CDC）则要求各州政府随时做好投放、分发准备，这被认为是特朗普政府在释放政治信号：大选之前要进行投放。

目前，进入EUA阶段的药企尚未出现，因此引发民众担心：是否会提前为了大选而投放？

黄璜指出，美国政府要求投放、CDC要求各州做好投放准备以及FDA是否批准，需要分别看待。

首先，CDC要求各州做好分发、投放，乃至建立冷藏储存库等措施是合理的，因为这本身需要一定时间准备，不可能一蹴而就。疫苗的运输、存储、投放等每一个环节，都有可能发生问题，早准备是正确的。事实上，已有疫苗在进行制备了，一旦三期临床数据是被证明有效的话，这批制备的疫苗是可以随时投放的。因此，相应的配套环节不可缺失。

其次，不得不提到FDA的一个机制：紧急授权使用（Emergency Use Authorization ），属于在第三阶段和上市后监督（第四阶段）中间阶段。让可靠疫苗进入快速通道，允许在一部分需要人群中进行注射。

尽管该机制一般用于特殊大流行病爆发时期，属于在大流行压力下的一种特殊行为。但黄璜表示，这需要药企完成或部分完成第三阶段实验，获得一定量的实验数据结果，证明疫苗有效性，才可进行下一步。即使FDA利用紧急授权批准疫苗上市，但该疫苗能持续多久有效，人体的免疫记忆能持续多久，都将是科研界持续关注的议题。

就在阿斯利康宣布暂停第三阶段实验的当天，阿斯利康、生物制药新技术公司、葛兰素史克、强生、默克、莫德纳、辉瑞和赛诺菲等九家制药企业的CEO发出联合声明，作出了致力于坚持科学过程完整性的统一承诺。